稀土、卟啉及其卟啉配合物的生物热化学研究
  • 【摘要】

    稀土及其化合物的生物无机化学效应、药理作用己引起化学家、生物学家、药学家的广泛重视.研究表明:稀土参与动植物体中许多重要的生命过程,对许多生物的代谢有双向调节作用,低浓度时,刺激生物的生长代谢,高浓度时,则抑制生物的生长代谢.稀土及其化合物具有抗菌,消炎及抗肿瘤作用. 卟啉是血红素、细胞色素和叶绿素等生物大分子的活性部分,卟啉与肿瘤组织有较强的亲合性,是一种很好的抗癌药物的模型化合物.卟啉具有切割... 展开>>稀土及其化合物的生物无机化学效应、药理作用己引起化学家、生物学家、药学家的广泛重视.研究表明:稀土参与动植物体中许多重要的生命过程,对许多生物的代谢有双向调节作用,低浓度时,刺激生物的生长代谢,高浓度时,则抑制生物的生长代谢.稀土及其化合物具有抗菌,消炎及抗肿瘤作用. 卟啉是血红素、细胞色素和叶绿素等生物大分子的活性部分,卟啉与肿瘤组织有较强的亲合性,是一种很好的抗癌药物的模型化合物.卟啉具有切割DNA和核酸酶的活性,能嵌入DNA中与碱基结合, 改变DNA的构象,从而影响基因调控和表达功能.由于很多抗病毒及抗细菌药物是通过切割细胞中病变的DNA起作用的,因此卟啉化合物在医药方面具有很好的应用前景,如抑制爱滋病毒、流感病毒以及光动力学治疗癌病等. 稀土和卟啉的生物活性既与生物物种有关,还与稀土和卟啉的化学组成结构关系极大.稀土与有机物形成配合物后,能显著增加抗菌、抗炎和抗肿瘤效果,因此研究不同化学结构的稀土和卟啉的生物活性和作用特征,对于了解稀土和卟啉的生物化学效应及其作用的特征,以及进行药理学和毒理学的研究,寻找高效低毒的新药有重要的意义. 稀土与卟啉形成的稀土卟啉配合物,由于协同效应,它们的生物活性应更高,抗菌、抗肿瘤作用应更强.对其进行深入系统的研究,无疑对稀土卟啉配合物的生物化学效应, 药理效应有重要意义和积极的作用,同时也有广阔的应用前景. 微量热法已广泛用于对不同层次和结构的生命体系(生态系统→生物个体→组织和器官→细胞→细胞器→生物大分子→生物小分子)的研究,已得到许多有重要价值的信息,在指导药物设计,揭示药物与生物相互作用性质方面具有十分重要的意义.采用微量热法系统地研究稀土离子对盐生盐杆菌、大肠杆菌等的微生物相互作用,以及用微量热法研究系列过渡金属卟啉配合物与大肠杆菌的作用已有报道,得到了很有价值的信息.但用微量热法系列地研究稀土离子、卟啉配体和卟啉配合物的生物活性,探讨生物活性与物质结构的关系的研究,还未见研究报道. 本论文用系列稀土卟啉配合物以及过渡金属卟啉配合物作为新的活性物质,选择系列稀土离子、卟啉和卟啉配合物作为研究对象,通过微量热法系统研究它们的生物活性,探讨其生物活性与物质结构的构效关系,为合成新型的抗菌、抗肿瘤药物-卟啉配合物的合成与设计及临床应用提供理论基础和依据. 1、用LKB-2277生物活性检测系统测定了系列稀土离子、卟啉、阳离子型单核稀土卟啉配合物、中性同核双稀土双卟啉配合物和中性3d-4f 异核双金属单稀土卟啉配合物与金黄色葡萄球菌作用的产热曲线,根据产热曲线求算了在以上化合物作用下,金黄色葡萄球菌生长代谢的速率常数k,抑制率I和反应的总热量Q_(total)等热动力学参数.实验结果证实:①抗菌活性顺序为:阳离子单核稀土卟啉配合物>中性同核双稀土双卟啉配合物>中性3d-4f 异核双金属单稀土卟啉配合物>卟啉>稀土离子;稀土与卟啉形成稀土卟啉配合物后,稀土与卟啉产生协同效应,使抗菌活性明显增强.②稀土离子对金黄色葡萄球菌的生长代谢具有明显的双向调节作用,在低浓度下,对金黄色葡萄球菌的生长代谢具有明显的刺激作用,高浓度下,对金黄色葡萄球菌的生长代谢具有明显的抑制作用;阳离子型单核稀土卟啉配合物具有类似的双向调节作用,但其抑制作用远胜于稀土离子;而卟啉、中性同核双稀土双卟啉配合物和中性3d-4f 异核双金属单稀土卟啉配合物对金黄色葡萄球菌的生长代谢的双向调节作用不明显.③配体相同,金属离子不同,抗菌活性不同.④金属离子相同,配体不同,抗菌活性不同.⑤配体相同,金属离子相同,但配合物结构不同,抗菌活性不同.根据以上结果对化合物结构与生物活性的关系进行了探讨,初步阐明了配合物结构与生物活性的关系. 2、用LKB-2277生物活性检测系统测定了系列阳离子单核稀土卟啉配合物、中性双金属稀土卟啉配合物、含酯基卟啉及其过渡金属卟啉配合物与大肠杆菌作用的产热曲线,根据产热曲线求算了在以上化合物作用下,大肠杆菌生长代谢的速率常数k和抑制率I等热动力学参数.实验结果证实:①阳离子型单核稀土卟啉配合物对大肠杆菌的生长代谢具有明显的双向调节作用;②配合物抗菌活性顺序与金黄色葡萄球菌的作用相同;③在卟啉分子中-O(CH_2)_3COOCH_2CH_3取代-OH,抗菌活性增强,这是由于疏水的脂肪链能提高卟啉的膜渗透能力和多孔吸收进入微生物;④稀土卟啉配合物的抗菌活性优于过渡金属卟啉配合物. 3、用TAM air热活性检测系统测定了稀土离子、卟啉及它们相应的阳离子单核稀土卟啉配合物与鲫鱼肝线粒体代谢的热功率曲线,用指数生长方程处理线粒体代谢的活性增长期和衰减期的速率常数、最大产热功率及相应的时间、计算了产热总量.结果证实:①稀土离子和阳离子单核稀土卟啉配合物对线粒体的生长代谢具有强的双向调节作用.②与线粒体作用的活性顺序为:阳离子单核稀土卟啉配合物>卟啉>稀土离子,与线粒体作用时,对线粒体的生长代谢刺激作用和抑制作用最强的都是稀土卟啉配合物. 4、用LKB-2277生物活性检测系统研究了系列阳离子型单核稀土卟啉配合物、双金属稀土卟啉配合物与肿瘤细胞U-937的相互作用,证实在低浓度下,稀土卟啉配合物有较强的抗肿瘤活性. 根据实验研究的结果,可初步得出以下结论:①稀土离子和阳离子单核稀土卟啉配合物对生物的生长代谢有双向调节作用;②稀土卟啉配合物的生物活性优于稀土和卟啉,实验结果进一步阐明了稀土卟啉配合物由于协同效应,优势互补,活性增强;③稀土卟啉配合物,特别是阳离子单核稀土卟啉配合物的生物活性最强,有必要进行多学科系统地深入的研究,有望成为新的优良抗菌、抗肿瘤药物.④研究结果对于了解稀土和卟啉的生物效应及其作用的特征、生物活性与结构的关系,以及进行药物设计、药物筛选、药理学和毒理学的研究,寻找高效低毒的新药有重要的意义.对其进行深入系统的研究,无疑对稀土卟啉配合物的生物无机化学效应、生物热化学、化学生物学和药理效应的研究有重要意义和积极的作用,同时也有广阔的应用前景. 收起<<

  • 【作者】

    侯安新 

  • 【学科专业】

    物理化学

  • 【授予学位】

    博士

  • 【授予单位】

    武汉大学

  • 【导师姓名】

    屈松生

  • 【学位年度】

    2003

  • 【语种】

    chi

  • 【关键词】

    微量量热学%稀土%卟啉配合物%细胞%线粒体